Variabilidade genotípica em pacientes com diagnóstico clínico de síndrome de Bartter tipo 3

Jun 05, 2024

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12587 (2023) Citar este artigo

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A síndrome de Bartter (SB) é uma tubulopatia hereditária perdedora de sal caracterizada por alcalose metabólica hipocalêmica com hiperaldosteronismo secundário. O diagnóstico molecular confirmatório pode ser difícil devido à heterogeneidade genética e à sobreposição de sintomas clínicos. O objetivo do nosso estudo foi descrever os diferentes achados moleculares em pacientes com diagnóstico clínico de SB clássica. Incluímos 27 pacientes (26 famílias) sem variantes patogênicas identificadas no CLCNKB. Usamos um painel personalizado de sequenciamento de próxima geração Ion AmpliSeq, incluindo 44 genes relacionados a tubulopatias renais. Detectamos variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas em 12 pacientes (44%), chegando a um diagnóstico genético conclusivo. Variantes em SLC12A3 foram encontradas em 6 (síndrome de Gitelman). A idade mediana ao diagnóstico foi de 14,6 anos (variação de 0,1 a 31), sem história de prematuridade ou polidrâmnio. O nível sérico de magnésio foi baixo em 2 pacientes (33%), mas a excreção urinária de cálcio foi normal ou baixa em todos, sem nefrocalcinose. Variantes em SLC12A1 foram encontradas em 3 (BS tipo 1); e em KCNJ1 em 1 (BS tipo 2). Esses pacientes tinham história de polidrâmnio em 3 (75%) e a idade gestacional média foi de 34,2 semanas (DP 1,7). A idade mediana no momento do diagnóstico foi de 1,8 anos (variação de 0,1 a 6). Doença renal crônica e nefrocalcinose estiveram presentes em 1 (25%) e 3 (75%) pacientes, respectivamente. Uma variante no CLCN5 foi encontrada em um paciente (doença de Dent) e no NR3C2 em outro paciente (síndrome de Geller). O diagnóstico genético da SB é heterogêneo, pois diferentes tubulopatias podem apresentar quadro clínico semelhante. O uso de painéis genéticos nessas doenças torna-se mais eficiente do que o estudo gene por gene com sequenciamento Sanger.

A síndrome de Bartter (SB) tipo 3 ou SB clássica é uma tubulopatia hereditária perdedora de sal causada por defeitos moleculares no gene CLCNKB (MIM * 602023), que codifica o canal de cloreto basolateral ClC-Kb. É caracterizada por perda renal de sal, alcalose metabólica hipocalêmica e hiperaldosteronismo secundário com pressão arterial normal1.

Grande variabilidade fenotípica foi descrita em pacientes com SB tipo 3 devido em parte à expressão do canal de cloreto ClC-Kb em vários segmentos do néfron e à possível função compensatória do canal ClC-Ka, que compartilha uma alta homologia com o canal ClC-Kb2. Embora os primeiros relatos da síndrome clássica de SB descrevessem pacientes com início na infância ou na infância, hipocalemia grave e hipercalciúria como características clínicas, um número significativo deles pode apresentar início pré-natal/neonatal (típico da SB tipo 1,2 e 4) ou com um início semelhante ao de Gitelman3.

Outras tubulopatias perdedoras de sal também podem mimetizar a SB clássica. Estes geralmente compartilham a hipocalemia como um sinal bioquímico comum, que é secundário à ativação do sistema renina-angiotensina aldosterona devido à perda excessiva de sódio e água. No entanto, a apresentação clínica (idade e gravidade) e outros sinais bioquímicos são classicamente considerados específicos de cada subtipo de tubulopatia perdedora de sal. De acordo com isso, a síndrome de Gitelman devido a mutações no gene SLC12A3 (MIM * 600968) que codifica o cotransportador NaCl no túbulo contorcido distal geralmente tem início na idade adulta com uma descoberta incidental de hipocalemia leve e hipomagnesemia com hipocalciúria. No entanto, ocasionalmente tem início na infância com fenótipo mais grave4,5. A SB pré-natal/neonatal é o principal fenótipo na SB tipo 1, 2 e 4, secundária a mutações no SLC12A1 (Cotransportador Na-K-2Cl, MIM * 600839), KCNJ1 (Canal K + Retificador Interno, MIM * 600359) e BSND (Subunidade Beta Acessória Tipo Barttin CLCNK, MIM * 606412) genes6, respectivamente. Mas, novamente, estes também podem apresentar fenótipo neonatal normal e início mais tardio, mimetizando a SB clássica7,8.